器官の動的な機能のイメージングをベースにした評価のためのコンピュータをベースにした方法及びシステム

专利摘要:
ヒトの肝臓及び／腎臓などの少なくとも一つの分泌性又は排出性を有する器官の機能を経時的に決定するコンピュータをベースにした方法が開示されている。前記方法は、前記器官の機能の評価のためのデータを備えた前記ヒトの４次元（４Ｄ）画像データセットを処理する工程を含んでおり、前記４Ｄ画像データは画像モダリティーによって得られ、前記４Ｄ画像データを処理する工程が、前記４Ｄ画像データに基づいて特異値分解（ＳＶＤ）を用いた逆行列を含む、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）を実行する工程を含んでいる。
公开号:JP2011515121A
申请号:JP2010550198
申请日:2009-03-11
公开日:2011-05-19
发明作者:ジョナス エドアルド；ヘンリック ニルソン；アンダース ノーデル；レナート ブロムクヴィスト
申请人:カロリンスカ インスティテュテット イノベーションズ エービー；
IPC主号:A61B5-055

专利说明:

[0001] この発明は、一般的に、イメージング（ｉｍａｇｉｎｇ）をベースにした器官の評価の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は分泌及び排出機能を有する、ヒトの肝臓及び／又は腎臓などの少なくとも１つの器官の動的な機能をイメージングをベースにした評価のための方法及びシステム並びに関連付けられる方法及び用途に関する。さらにより詳しくは、本発明のいくつかの実施形態は、分泌及び排泄機能を有する少なくとも１つの器官の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）をベースにした動的な機能評価、とくにＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡなどの器官に特異的な造影剤を利用した肝臓や腎臓の機能評価に関する。]
背景技術

[0002] 肝機能の評価は、現在、Ｃｈｉld-Ｐｕｇｈ及びＭＥＬＤ、並びにある程度までではあるがクリアランス試験（ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ）などの検体血清、スコアリング・モデル（ｓｃｏｒｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）に大方依存している。検体測定の単純さ及び低コストが、当該検体血清やスコアリング・モデルを臨床で頻繁に使用している理由である。当該検体血清やスコアリング・モデルが肝細胞の一体性、その合成及び分泌性機能について間接的な情報を与えるが、検体測定の感度と特異性は一般的に低いと考えられる。そのうえ、分析の血清レベルでの肝機能の障害と検知可能な変化との間の著しい遅延がしばしば存在する。クリアランステストは、検査基質ある場合には代謝産物が、血流から除かれる速度で測定する。ブロモスルフタレイン（ＢＳＰ）、ガラクトース及びインデシアニングリーン（ＩＣＧ）などの種々の検査基質が使用されてきた。いくつかのクリアランス速度は肝臓灌流に大きく依存しており、肝臓灌流は、悪性腫瘍や末期の肝硬変などの肝臓の疾病における著しい変化を受けることが示されてきた。クリアランス検査や検体測定は、大域的な肝機能のインジケータであり、部分又は領域レベルでの肝機能の低下や胆汁排出を検知することはできない。クリアランス・検査は厄介であり、一般的に臨床では滅多に使用されない。]
[0003] 加えて、肝機能などの器官の機能は、以前は、単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からの入力データに基づいて評価されていた。しかし、この方法は、実行上の理由、とりわけ、患者の被爆用量の制限により、広くゆきわたった臨床での使用は得られなかった。臨床でのイメージングをベースにした肝機能検査のために、現在シンチグラフィ法が唯一選択されている。放射性のトレーサが、９９ｍテクネチウム（Ｔｃ）−鉄欠乏症貧血（ＩＤＡ）の家系のものからがもっとも一般的であるが、血流に注入され、肝臓に位置づけられた関心領域（ＲＯＩ）におけるトレーサの活動性が経時的にサンプリング、すなわち、動的な学習がなされる。血液プールにおける活動性は心臓及び／又は脾臓の上に置かれたＲＯＩから登録され、しばしば入力関数を定義するために用いられる。]
[0004] しかし、シンチグラフィ法は、得られた画像の解像度が低く、解剖学的詳細が制限されるなど、多くの欠点によって敬遠されている。それゆえ、肝臓においては、肝機能における領域上の相違が検知を困難又は不可能にしている。]
[0005] シンチグラフィの研究において、肝機能の測定が、排出半減時間（ｈａｌｆ−ｔｉｍｅ）（ｔ１／２）、ピークまでの時間（ＴＴＰ）や最大活動性（Ｃmax）などのパラメータ、サマリー・パラメータ（ｓｕｍｍａｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）として知られている、を用いて肝臓の活動性曲線の半定量分析からか、又は肝臓摘出断片（ＨＥＦ）や平均通過時間からのいずれかから評価されてきた。しかし、当該サマリー・パラメータの結果は注意を要すると考えられている。例えば、あらゆる灌流の研究において器官の濃度や経時的活動性曲線は、異なる患者又は研究の間での器官の入力関数（ＩＦ）と残関数との差異に依存する。]
[0006] したがって、好ましくはイメージングをベースにした器官の動的な機能を評価するための新規な又は少なくとも改善された方法及び／又はシステムに対してニーズがある。]
[0007] よって、肝臓などの分泌又は排出機能を有する器官のイメージングをベースにした動的な評価のための新規な又は少なくとも改善された方法及び／又はシステムは有利である。とくに、当該新規な又は改善された方法は、柔軟であり、費用対効果が良く、患者にとって快適であり、安全で、及び／又は存在する薬剤や医学的処置と適合し得るものであることが望まれる。]
発明が解決しようとする課題

[0008] それゆえ、本発明の実施形態は、好ましくは、上述したとおりの、単独又はあらゆる組み合わせの当該技術における欠点、不利な点又は問題の一又は二以上を、添付の特許請求の範囲によるシステム、方法、コンピュータプログラム、医療ワークステーション及び医療方法を提供することによって軽減するか、緩和するか、又はなくすることを追求する。]
課題を解決するための手段

[0009] 本発明の第一の態様によれば、ヒトの少なくとも一つの器官の機能を経時的に決定することに適したコンピュータをベースにしたシステムが提供される。器官とは、肝臓及び／又は腎臓などの、分泌又は排出機能を有する器官である。前記システムは、画像モダリティー（ｉｍａｇｅ ｍｏｄａｌｉｔｙ）により得られた一組の４次元（４Ｄ）画像データを処理するように構成され、かつ当該一組の４次元（４Ｄ）画像データに基づいて少なくとも一つの器官の少なくとも一つの単位体積毎の器官の機能に関連づけられたパラメータの値を決定するように構成された処理ユニットを備えており、器官の機能不全の診断が、当該パラメータの決定された値の健常者のパラメータについて以前に決定された値との比較によって促進される。]
[0010] 本発明の第二の態様によれば、ヒトの肝臓及び／又は腎臓などの少なくとも一つの分泌又は排出の機能の経時的な決定のための算出装置によって処理するために、コンピュータの読み取り可能な媒体上に格納可能なコンピュータプログラムが提供される。当該コンピュータプログラムは、複数のコードセグメントを備えており、当該コードセグメントは、画像モダリティーによって得られたヒトの一組の４次元（４Ｄ）画像データの処理に基づいて少なくとも一つの器官の少なくとも一つの単位体積毎の器官の機能に関連づけられたパラメータの値を決定するための第一コードセグメントを備えていて、当該パラメータの決定された値の、以前決定された健常者のパラメータとの比較によって、器官の機能不全の診断を促進している。]
[0011] 本発明の第三の態様によれば、ヒトの肝臓及び／又は腎臓などの、少なくとも一つの分泌又は排出の器官機能を経時的に決定するコンピュータの実行方法が提供される。少なくとも一つの器官の機能を決定することが、少なくとも一つの器官の少なくとも一つの単位体積毎の器官の機能に関連付けられたパラメータの値を決定することを含んでおり、当該機能の決定が画像モダリティーによって得られたヒトの一組の４次元（４Ｄ）画像データの処理に基づいており、当該パラメータの決定された値の以前に決定された健常者のパラメータとの比較によって当該器官の機能不全の診断を促進している。]
[0012] 本発明の第四の態様によれば、グラフィカル・ユーザ・インタフェースが提供される。当該グラフィカル・ユーザ・インタフェースは、本発明の第三の態様の方法の結果を含み、少なくとも一つのパラメータのマップの形態をとって、ＨＥＦ又はｉｒＢＦ若しくはＨＥＦ及びｉｒＢＦを備えている。]
[0013] 本発明の第五の態様によれば、本発明の第三の態様の方法を含む外科的処置のコンピュータをベースにした仮想的な計画の方法が提供される。]
[0014] 本発明の第六の態様によれば、本発明の第二の態様のコンピュータプログラムを実行するための本発明の第一の態様のシステムに備えられた医療ワークステーションが提供される。]
[0015] 本発明のさらなる実施形態は従属請求項において定義されており、本発明の前記第二の態様と、その後に続く態様の特徴が、前記第一の態様に適宜必要な変更を加えたものである。]
[0016] 実施形態は、画像モダリティーから提供された画像データの使用に基づいている。画像モダリティーは、器官への造影剤の取り込みを検査するのに適した身体の画像データを提供することが有利である。]
[0017] いくつかの実施形態は器官に特異的な造影剤の使用に基づいており、分泌性又は排出性の器官の画像データの造影を促進する。]
[0018] いくつかの実施形態は、ガドリニウム化合物などの常磁性の造影剤の使用に基づいている。ガドリニウムによって促進された器官及び血管の構造は、Ｔ１強調がなされたＭＲＩ画像上で極めて明るく見える。これにより、例えば血管器官の検知のために高感度を提供し、器官灌流の評価を可能にし、器官の機能、例えば肝機能の評価を提供し得る。肝細胞に特異的な造影剤を使用する場合、いくつかの実施形態は、肝細胞に特異的な動的な造影の促進がなされた（ＤＨＣＥ）ＭＲＩ、すなわちＤＨＣＥ−ＭＲＩに基づいている。肝臓と腎臓に特異的な造影剤を使用する場合、いくつかの実施形態は、肝臓−腎臓に特異的な動的な造影の促進がなされた（ＤＨＲＣＥ）ＭＲＩ、すなわちＤＨＲＣＥ−ＭＲＩに基づいている。]
[0019] 本発明の方法及び／又はシステムの実施形態は、局部的に肝機能を示す可能性に潜在的に重要な影響をもち、局部的な肝臓障害を特定し、薬理学的な治療及び外科的治療又は内視鏡の操作に対する応答性を監視するのに有用であり得る。]
[0020] 本発明のいくつかの実施形態は、使用された造影剤の種類の影響を受けない器官の機能評価を提供する。]
[0021] 本発明のいくつかの実施形態は、使用されたＭＲＩモダリティーのパルスシーケンスの種類の影響を受けない器官の機能評価を提供する。]
[0022] 本発明のいくつかの実施形態は、部分のレベル又は該部分のレベルの部分レベルでの器官の機能の評価を提供する。]
[0023] いくつかの実施形態は、同時に２以上の器官、例えば肝臓と腎臓の機能の同時決定を提供する。この方法で、当該２以上の器官の生理学的機能と該機能の相互関係の相乗的な決定が促進される。例えば、肝臓からの老廃物が血液によって腎臓に運搬される。腎臓は、これらの老廃物を濾過して、身体から尿中に排出している。かかる繊細な器官の機能不全の診断が提供される。]
[0024] いくつかの実施形態は、機能不全の器官の部分又はその部分の識別を提供する。これは、ついで機能不全を処置するために外科的治療の仮想的な計画の促進を提供する。]
[0025] 本発明のいくつかの実施形態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）における肝機能の診断評価を提供する。]
[0026] 本発明のいくつかの実施形態は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）における肝機能の診断評価を提供する。]
[0027] いくつかの実施形態は、測定されたか、又は決定されたパラメータの比較及び以前決定された健常者の当該パラメータとの比較によって、分泌性又は排出性の器官の機能不全の診断を提供する。]
[0028] 器官の「機能」という用語は、その生理学的な動作又は作用に関する。例えば、肝臓又は腎臓などの分泌性又は排出性の器官の分泌性又は排出性の機能は、実施形態によって決定される。]
[0029] 実施形態は核医学とは異なる。核医学は実施形態には含まれていないが、表現上、実施形態から除外される。詳細な明細書中の造影剤やトレーサを参照したとき、放射性のトレーサは実施形態に含まれない。シンチグラフィ法は、器官の部分に特異的な機能の分析を提供することができないので、実質的に異なるものである。これは以下からさらに明らかにされる。]
[0030] この明細書で用いられた「備える／備えている」という用語は、述べられた特徴、整数、工程又は成分の存在を特定すると考えられるが、１又は２以上の他の特徴、整数、工程、成分又はその群の存在又は追加を除外しない。
本発明の実施形態が可能な上述の態様及び他の態様、特徴及び利点は、本発明の実施形態の以下の実施形態の記載から明らかになるであろう。添付の図面に言及する。]
図面の簡単な説明

[0031] 図１は腹部の切断を示すＭＲＩモダリティーによって得られた画像描写データを図示している概略図である。
Ａは、そのインパルス応答によってたたき込まれたインパルス関数を図示し、Ｂは、インパルス応答によってたたき込まれた非理想入力関数を図示している概略図である。
図３は、たたき込みから元の関数を得る処理がされた肝臓摘出（ＨＥ）曲線と、肝臓保持曲線（ＨＲＣ）とを図示しているグラフである。
図４は肝臓摘出曲線の獲得を図示している概略図である。
図５は実施形態を含む方法を図示しているフローチャートである。
図６は図５の方法の一部の概略図である。
図７は図５の方法の算出部の概略図である。
図８は部分化された肝機能評価の概略図である。
図９は平均誤差と、異なるシミュレーションがなされた算出方法について誤差バーを示すグラフである。
図１０Ａは、ＭＲＩと、異なる算出方法に基づくその後の画像処理とによって得られたデータに基づく画像である。
図１０Ｂは、ＭＲＩと、異なる算出方法に基づくその後の画像処理とによって得られたデータに基づく画像である。
図１０Ｃは、ＭＲＩと、異なる算出方法に基づくその後の画像処理とによって得られたデータに基づく画像である。
図１０Ｄは、ＭＲＩと、異なる算出方法に基づくその後の画像処理とによって得られたデータに基づく画像である。
図１１はフーリエ解析と、その切り捨てられた特異値分解（ＴＳＶＤ）算出とを含む４Ｄ画像データからＨＥＦを算出した結果を図示するグラフである。
図１２は実施形態のシステムの概略図である。
図１３は実施形態のコンピュータプログラムの概略図である。
図１４Ａは、ＴＳＶＤをもつＤＡがＦＡ＋ｔａｉｌと比較したときにＨＥＦの分布全体を図示するグラフである。
図１４Ｂは、ＴＳＶＤをもつＤＡがＦＡ＋ｔａｉｌと比較したときにＲＢＦの分布全体を図示するグラフである。
図１５Ａは、ＴＳＶＤとＦＡ＋ｔａｉｌとを用いる部分レベルのＨＥＦの分布を図示するグラフである。
図１５Ｂは、ＴＳＶＤとＦＡ＋ｔａｉｌとを用いる部分レベルのＲＢＦの分布を図示するグラフである。
図１６は区画モデルの概略図である。
図１７は、測定された実質性の応答関数と比較されるｏｕｔ関数の収束を示すグラフである。
図１８は、部分レベルで与えられた健康な対照からの結果と比較された肝硬変の形態学的証拠をもつ患者からのＨＥＦ結果を図示するグラフである。
図１９は、部分レベルで与えられた健康な対照からの結果と比較された肝硬変の形態学的証拠もつ患者からの曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。
図２０は、部分レベル上の薬物動態学パラメータ（Ｋ２１）を示すグラフである。
図２１は、部分レベル上の薬物動態学パラメータ（Ｋ３）を示すグラフである。
図２２は、部分レベル上で与えられたＨＥＦを示すグラフである。
図２３は、部分レベル上で与えられたＡＵＣを示すグラフである。
図２４は、部分レベル上の薬物動態学変換定数（Ｋ２１）を示すグラフである。
図２５は、部分レベル上の薬物動態学変換定数（Ｋ３）を示すグラフである。
図２６Ａは、ＰＳＣ患者からの実質性応答曲線を示すグラフである。
図２６Ｂは、健常者の部分についての実質性応答曲線を示すグラフである。
図２７は、部分体積効果についての補償と共に局部ＨＥＦ及び局部ｉｒＢＦの算出を示す概略図である。] 図１ 図１０Ａ 図１０Ｂ 図１０Ｃ 図１０Ｄ 図１１ 図１２ 図１３ 図１４Ａ 図１４Ｂ
実施例

[0032] 添付図面に示された実施形態の詳細な説明において用いられた用語は、本発明の限定になることを意図されていない。図面における、類似の符号は類似の要素を言う。]
[0033] 本発明の特定の実施形態を、添付図面を参照しつつ説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具現化され得るものであり、本明細書において述べた実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ当該実施形態は、この開示が理解され、そして完全なものになり、当業者に本発明の範囲を完全に伝えられるように、提供される。より詳細には、以下の記載に与えられたいくつかの実施形態が肝機能評価、とりわけ肝機能についてのＭＲＩをベースにした画像分析に適用可能な方法及びシステムであることに焦点をあてている。しかし、本発明はこの適用に限られず、例えば後述するものを含む、多くの他の医療分野、治療及び／又は分泌性又は排出性の器官に適用され得るものであることが認識されるであろう。実施形態において、Ｔ１強調がなされた、動的な肝臓に特異的な造影が促進された（ＤＨＣＥ）ＭＲＩは３Ｄ画像データを提供する。その後の時間に得られた複数の３Ｄデータのセットは、４Ｄ画像データセットを提供する。当該４Ｄ画像データセットは、肝臓の部分レベル又は部分の部分レベル上で肝機能の評価のために処理される。当該部分は、４Ｄ画像データの体積要素まで小さくなり得る。該肝機能パラメータの値は、４Ｄデータセットを処理することから決定される。]
[0034] 肝臓における血流は肝臓の入力血流（入力された相対血流、ｉｒＢＦ）に対する部分又は部分の部分レベルで決定される。]
[0035] 肝臓における血流は、肝臓における静脈流に対する部分又は部分の部分レベルで決定される。]
[0036] 肝臓における血流は、肝臓全体で決定される。その代わりに、又は追加で、部分又は部分の部分レベルで決定され得る。血流は、肝臓の動脈に対して決定され得る。]
[0037] 肝臓の肝臓摘出断片（ＨＥＦ)は、いくつかの実施形態においては、体積要素レベルにまで下げられた部分又は部分の部分レベルで決定される。以前、ＨＥＦは器官全体のレベルでのみ判断されていた。ＨＥＦが、体積要素まで下げられた部分又は部分の部分レベルで提供されるので、新規かつより有効な診断と処置の機会が生じる。]
[0038] 肝機能は、その単位体積毎に決定され得る。肝臓又はその部分の体積は、例えば、ＭＲＩモダリティーといった画像モダリティーによって提供された３Ｄ画像データから決定され得る。この方法では、局所的なＨＥＦが肝臓の比体積と相関関係があり得る。すなわち、ＨＥＦ／体積が決定される。]
[0039] これは、例えば、なされるべき外科的処置の仮想的な計画を可能にする。肝臓の障害のある部分の切除前に器官の一部の外科的な除去のコンピュータをベースにした仮想的な計画は、術後に残存する肝機能の算出を可能にする。これが、臨床医の視点と患者の安全上の観点からの主要な利点である。]
[0040] 肝臓摘出断片（ＨＥＦ）及び／又は肝臓の入力相対血流（ｉｒＢＦ）は、いくつかの実施形態において、器官の部分又は部分の部分レベルで、切り捨てられた特異値分解（ＴＳＶＤ）の算出に基づいて決定される。これは、例えば、臨床的に受け入れられる算出時間を可能にするのでコンピュータ的に有利である。]
[0041] ＴＳＶＤは、いくつかの実施形態において、パラメータ・マップを決定するために使用されるので有利である。当該パラメータ・マップは、器官機能の効率的で迅速な診断を提供する]
[0042] いくつかの実施形態において、ＨＥＦとｉｒＢＦがパラメータ・マップの形態で視覚化される。]
[0043] いくつかの実施形態において、解剖学上の画像の上に重ねられたパラメータ・マップの形態で視覚化される。]
[0044] 計算結果、外科的治療の仮想的な計画又は他の処置は、例えば、医療ワークステーションの表示装置に与えられる。実施形態の算出結果に基づく治療や処置の計画は、ユーザ入力によって操作される協働的な方法で、医療ワークステーション、例えば図１２を参照して後述するシステムの表示装置上で視覚的になされ得る。] 図１２
[0045] 一実施形態において、磁気共鳴イメージング（ＭＲI）とガドリニウムエトキシベンジルジエチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）（ドイツ連邦共和国、ベルリンのシェリング・アクチェン・ゲゼルシャフト社のＰｒｉｍｏｖｉｓｔ（登録商標））とを肝臓に特異的な造影剤として用いる動的な肝機能検査が使用されている。Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡは、肝臓と腎臓の経路を通る等しい排出の特有の特性を有している。]
[0046] Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ用の造影剤の取り込み及び排出の二重経路（５０％肝細胞取り込み、胆汁排出）（５０％糸球体濾過による腎臓排出）が、本モデルを、肝臓及び腎臓両方の機能の同時監視及び／又は決定のために使われることを可能にしており、これは当該造影剤とあいまって、この方法の特有の特性である。]
[0047] よって、動的な肝臓−腎臓に特異的に造影が促進された（ＤＨＲＣＥ）磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が提供され、実施形態によるか、実施形態に合う３Ｄ又は４Ｄを得るために提供され、そして使用される。]
[0048] 臨床での使用のために入手可能で、かつ当該方法のいくつかの態様に適合し得る他のガドリニウムをベースにした造影剤は、バイエルシェリングファルマ社のガドペンテト酸ジメグルミン（商品名）のＭａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）、ジーイーヘルスケア社のガドジアミド（商品名）のＯｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）、ゴシア／ゲルベート社のＧｄ−ＤＯＴＡ（商品名）であるＤｏｔａｒｅｍ（登録商標）、イニチオスメディカルエービー／ブラッコ社のガドテリドール（商品名）のＰｒｏｈａｎｃｅ（登録商標）、バイエル シェリング ファルマ社のガドブトロール（商品名）のＧａｄｏｖｉｓｔ（登録商標）を含んでいる。]
[0049] 臨床での使用のために入手可能で、かつ当該方法の他の態様に適合し得る他の器官に特異的な造影剤は、ゴシア／ゲルベート社のフェルモキシド（商品名）（ＳＰＩＯ）（８０〜１５０ｎｍ）のＥｎｄｏｒｅｍ（登録商標）、バイエルシェリングファルマ社のフェルカルボトラン（商品名）（ＳＰＩＯ）（６０ｎｍ）のＲｅｓｏｖｉｓｔ（登録商標）、ジーイーヘルスケア社のマンガホジピールトリソジウム（商品名）のＴｅｓｌａｓｃａｎ（登録商標）、イニチオスメディカルエービー／ブラッコ社のガドベン酸メグルミン（商品名）のＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ（登録商標）、バイエル シェリング ファルマ社のガドフォスフェゼートトリナトリウム（商品名）のＶａｓｏｖｉｓｔ（登録商標）を含んでいる。しかし、後者の造影剤は肝臓に特異的な造影促進には適さず、腎臓などの他の分泌性又は排出性の器官に適しているかもしれない。]
[0050] 当該方法及びシステムの実施形態は造影剤としてのＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの使用に限られない。他の将来又は現在入手できる肝臓又は器官に特異的な造影剤も適合し得る。]
[0051] 造影剤が静脈内に投与される場合に、肝臓中の濃度が、血液の経時的な再循環と分散による影響を受ける。それゆえ、応答関数は、インパルス応答と入力関数のたたみ込みとして記載され得る。図２Ａは、興味のある器官が、インパルス応答を与える短いインパルス関数によって示されるときの理想的な場合を示している。説明したとおり、実際には、興味のある器官は入力関数によって示され、経時的に変化するため、図２Ｂに示されるとおりに、応答関数に影響を及ぼす。] 図２Ａ 図２Ｂ
[0052] トレーサの再循環の影響を克服するために、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）が、入力関数として求心性の相対促進曲線と、応答関数として肝臓相対促進曲線とを用いて適用される。ＤＡのために、逆行列と特異値分析（ＳＶＤ）が実行される。]
[0053] 測定された肝臓造影促進率は、入力関数ための条件を必須としている実際の肝細胞関数よりも、肝臓灌流に依存している。これは、高い肝臓摘出率をもつトレーサについてはとくに当てはまる。]
[0054] 理想的には、再循環の影響を克服するために、トレーサの投与が、肝臓の求心性の血液供給、すなわち門脈又は肝臓動脈内に血管内への短時間に大量になされなければならない。周辺の静脈内投与は、臨床での実務として用いられているように、肝臓によって受け入れられた、心臓の出力フラクション（ｏｕｔｐｕｔ ｆｒａｃｔｉｏｎ）に等しい第一通過の間に注入された低い割合のトレーサをもって肝臓になされる。その後、肝臓は、再循環と同時摘出及び排出のために、絶えずトレーサの濃度変化を受ける。門脈又は肝臓動脈へのトレーサの直接投与は、肝臓イメージングが行われるときの臨床の状況ではなされない。]
[0055] しかしながら、原理は、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）の使用によって模擬的に再現することができる。ＤＡは、器官に与えられる造影剤の濃度変更のための器官の時間活動性曲線を補正する。当該方法は、フーリエ変換（ＦＴ）に基づいてたたみ込みから元の関数を得て、動物の研究において有効とされてきた。ＦＴはシンチグラフィの実務において、もっとも広く用いられているたたみ込みから元の関数を得るモデルである。]
[0056] たたみ込みから元の関数を得る分析は、これまで、単位体積毎の器官の機能を決定するために使用されなかった。このことは、とりわけ、血液によって単に灌流されないが、付加的に分泌性又は排出性の器官を有している分泌性又は排出性の器官に当てはまる。]
[0057] 特異値分解を用いる逆行列（ＳＶＤ）は、ＤＡのためのより有利な数学的モデルであるが、これまで、画像データから肝機能を決定するために用いられていない。ガドリニウムエトキシベンジルジエチレントリアミン五酢酸（（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベルリンのバイエルシェリングファルマアクチェンゲゼルシャフトのＰｒｏｍｏｖｉｓｔ（登録商標））などの肝臓に特異的な造影剤の使用が、Ｔ１強調画像に使用される場合に、肝臓の中心病変の検出と、特徴づけの改善が示されてきた。Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの薬理学的特性は、有機アニオン性輸送システムを介した肝細胞取り込みに係る９９ｍＴｃの鉄欠乏症貧血と、その後のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼによる胆汁排出の薬理学的特性に類似している。薬物動態学的研究が、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの投与量の約５０％が肝臓によって摘出され、胆管路を経て分泌されることを示している。残りの５０％が腎臓排出によって除去される。よって、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの肝臓取り込みと、その後のＴ１リラクセーション（ｒｅｌａｘａｔｉｏ）の短縮化は、肝臓の実質的な細胞の質量の完全性に依存する。動的Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡのＭＲＩは、以前、サマリー・パラメータ（ｓｕｍｍａｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）又はＤＡのいずれかを用いて、種々の実験上の設定で肝機能及び機能不全の評価のために動物に用いられてきた。]
[0058] ＭＲＩで得られた高解像度の組み合わせにおけるＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの薬物動態学的特性は、もし、領域上及び／又は部分レベルでの機能の相違を判別できれば、イメージングをベースにした肝機能の検査としてＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡに係るＤＨＣＥ−ＭＲＩの有利な使用の途を開くものである。これは、以前人にはなされていない。]
[0059] 図１は、腹部（１００）の切断を示すＭＲＩモダリティーによって得られた３次元（３Ｄ）データの視覚化した画像（１）を図示した概略図である。肝臓（１１０）は実質部（１１２）（肝臓の機能的な部分）と、胆管、門脈の枝及び肝動脈分枝（１１１）を含んで示されている。また、下大動脈（ＩＶＣ）（１３０）（他の断面において、肝臓から下大動脈内に流れ出ている肝動脈も視覚化され得る）と、大動脈（１２０）とが図示されている。] 図１
[0060] 図２Ａは、インパルス応答によって畳み込まれたインパルス機能を図示している概略図であり、図２Ｂはインパルス応答によって畳み込まれた非理想入力関数を図示した概略図であり、上述のように、詳細に説明する。] 図２Ａ 図２Ｂ
[0061] 図３はたたみ込みから元の関数を得るようにされた肝臓摘出（ＨＥ）曲線と、肝臓保持（ＨＲ）曲線とを図示するグラフである。たたみ込みから元の関数を得るようにされた肝臓摘出（ＨＥ）曲線（すなわち、インパルス応答）と、４２０秒と１８００秒との間のＨＥ曲線の時点に対するモノエキスポネンシャル近似（ｍｏｎｏｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｆｉｔ）である肝臓保持（ＨＲ）曲線とが図３に示される。ＨＥ曲線のピーク値とＨＲＣのＹ軸の切片との比が肝臓摘出断片と定義される。この場合、フーリエ解析（ＦＡ＋ｔａｉｌ）がＤＡのために使用され、図３においてその例と考えられるＨＥＦは約１７％である。図３は以下に詳細に説明する。] 図３
[0062] 図４は肝臓摘出曲線の獲得を図示する概略図である。] 図４
[0063] 門脈における入力機能のための経時的相対促進曲線と、一つの検査項目からの肝臓部分Ｖにおける実質性の応答機能が示される。符号（黒丸及びｘ）は、サンプルの点を示す。実質性の応答曲線は、肝臓の部分Ｖに置かれた三つのＲＯＩの平均の９５％の信頼度の間隔で示される。両方の曲線は、７点スライディング・ウィンドウ関数で平滑化された。]
[0064] 図５は実施形態を含む方法２を図示しているフローチャートである。患者は工程（２００）において、磁気共鳴イメージャーで位置づけられる。前記患者は、肝臓についての解剖学的なデータと関連する構造体及び器官とを含む３Ｄデータを提供するＴ１強調されたシーケンスを用いて、工程（２１０）において肝臓上を走査される。] 図５
[0065] ついで、工程（２２０）において、患者の血流中に肝臓に特異的な造影剤が注入される。工程（２３０）に図示されているとおり、約１０〜９０分間、前記磁気共鳴イメージャーによって、連続して何度も肝臓上を走査される。各走査の間、４次元（４Ｄ）データセットを与えつつ、新たな３Ｄデータセットが得られる。すなわち、当該３Ｄの容量の時間的変化のためのデータが与えられる。当該４Ｄデータセットは、また、動的４Ｄ画像容量とも言う。これは、図６に図示されている。] 図６
[0066] 図示された工程（２４０）において、肝臓の血液入力と肝臓の実質部のために、データが前記動的４Ｄ画像容量から摘出される。この方法はコンピュータにより実行され得る。当該血液入力を肝臓実質部の応答に変換するインパルス応答が工程（２５０）において算出される。これは例えば、適切なコンピュータプログラムによって実行される。当該算出は、図７に図示されているとおり、マトリクス形式による肝臓摘出曲線とも呼ばれるインパルス応答を与えつつなされる。] 図７
[0067] 工程（２６０）において、肝臓摘出断片及び入力相対血液流が、さらなる処理と解析のためにデータを与えつつ、前記算出されたインパルス応答から領域毎に摘出される。]
[0068] 工程（２７０）において、工程（２６０）からのデータは、肝臓摘出断片と入力相対血液流画像マップ及び／又は部分レベルの管状の結果若しくは体積要素レベルまで下げた部分の部分レベルを提供するために使用される。]
[0069] 例えば図１０Ａ〜１０Ｄには、異なる算出方法に基づくＤＨＣＥ−ＭＲＩとその後の画像処理によって得られるデータに基づいて示されている。図１０Ａ及び１０Ｃは、それぞれ、前記ＴＳＶＤ ＤＡによって算出されたＨＥＦとｉｒＢＦ（（１１０）の内側）のパラメータ・マップを示している。図１０Ｂ及び１０Ｃは、それぞれＦＡＤＡによって算出されたＨＥＦとｉｒＢＦのパラメータ・マップを示している。前記パラメータ・マップカラー・コード表（３００）に従ってカラーコード化される。背景における解剖学的状況（ここでは、腹部（１００）の内側の画像（１））は、器官の部分、すなわち特異的な体積要素において図示された器官の機能（ＨＥＦとｉｒＢＦ）を区別するために、白黒で示されている。] 図１０Ａ 図１０Ｂ 図１０Ｃ 図１０Ｄ
[0070] 図８は、区分された肝機能評価の概略図である。
肝臓は、八つの部分（図示されたとおりのI〜VIIIの部分−部分ｔ１〜部分ｔ８−ＳI〜ＳVII）に分割され得るもので、すべて、それ自体の静脈血液供給路と胆汁中排泄路をもつ別々の器官として機能している。それゆえ、ＨＥＦは肝臓全体にわたって、各体積要素（ｘ，ｙ，ｚ）について算出され得る。肝臓の体積は、コンピュータをベースにした部分及び／又は対象の識別を用いて、すなわち画像強度又はハウンスフィールド（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ）グレー値に基づいて得られる。肝臓の体積は、肝臓の解剖学上の画期的事実に基づく半自動コンピュータ・ソフトウエアを用いて、さらに解剖学的な肝臓の部分に分割され得る。部分的又は部分の部分レベルでの肝臓全体についての仮想的な機能の測定が、その対応する体積をＨＥＦに乗じることによって得られる。] 図８
[0071] ]
[0072] 肝機能及び／又は肝臓の体積が、例えば外科的又は薬剤の処置によって変更される場合には、新たな機能的な測定はこの技術を用いて得られる。この変更は分数になる。
Ｆratio＝Ｆpre-surgery／Ｆpost-surgery
比Ｆratioは、処置前後の機能の比であり、薬剤と外科的な処置の両方に適用され得る。]
[0073] 加えて、或いは代替的に、当該処置の仮想的な計画が提供される。例えば、器官の少なくとも一つの少なくとも一部の外科的な除去は仮想的に計画され得る。除去後の器官の機能は、残りの部分の全機能によって決定され得る。それ故、その一部の外科的な除去後の推定された器官の機能がなお充分であれば、外科医には価値ある情報が与えられる。]
[0074] 提供された血液流の測定は、仮想的な計画のために用いられ得る。体積部分毎に異なる肝臓の部分に対する前記入力相対血液流が決定され得る。例えば、これは、重篤に血管新生化した腫瘍に対しては臨床的に適切である。考えられる４Ｄ容量の部分の部分容量又は全容量での血液流をチェックすることは興味深い。例えば、Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）などの壊死製薬誘導剤による治療を計画するときの、仮想的な計画は血液流の考慮さえも含んでいる。仮想的な計画のあいだ、かかる薬剤などの効果は、血管新生化した腫瘍の領域に対して定義される。それゆえ、仮想的な計画は、薬剤の治療後の肝機能の全体の測定を提供し得る。]
[0075] 他の例では、化学療法による治療が、薬剤治療の仮想的な計画のコンピュータによって実行する方法で仮想的に計画され得る。よって、治療を阻害したり、変更したりする測定が実際の治療の前になされるが、患者にとって、またコストに関しても有利である。]
[0076] 動的なＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの促進したＭＲＩを用いて部分レベルでの肝機能のマーカーとしてＨＥＦを算出する実行可能性の評価の一例を以下に述べる。フーリエをベースとした算出方法が、たたみ込みから元の関数を得る分析について、丸められた（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）ＳＶＤ（ＴＳＶＤ）と比較される。]
[0077] さらに、動的Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの促進したＭＲＩを用いた原発性胆汁性硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に係る患者のＨＥＦ、ｉｒＢＦ、薬物動態学的な伝達常数及び半定量的な動的パラメータを評価する例を以下に述べる。]
[0078] ［たたみ込みから元の関数を得る分析］
本実施形態における、器官の応答関数は数学的には、インパルス応答と入力関数との間のたたみ込みとして記載され得る。]
[0079] ]
[0080] ここに、ｙ（ｔ）は応答関数で、ｈ（ｔ）はインパルス関数で、そしてｘ（ｔ）は入力関数である。真の肝機能は、当該インパルス関数によって特徴づけられる。図２Ａは、入力関数が理想的であれば、応答ｙ（ｔ）がインパルス関数ｘ（ｔ）に等しいことを示す。われわれの入力関数は注入されたトレーサを含んでおり、当該トレーサは再循環によって経時的に分散する。よって、われわれの入力関数は理想的ではなく、図２Ｂに示されるとおりに、前記応答関数ｙ（ｔ）に大きく影響する。当該応答関数ｙ（ｔ）と入力関数ｘ（ｔ）とは測定され得るが、ｈ（ｔ）は分からない。しかしながら、前記入力及び応答関数を知ることにより、フーリエ解析（ＦＡ）又は逆行列のいずれかによって、インパルス関数が推定され得る。ＦＡは、] 図２Ａ 図２Ｂ
[0081] ]
[0082] のとおりに記載される。
ここに、ＦＴはフーリエ変換であり、ＦＴ−１は逆フーリエ変換であり、直截的であるという利点があるが、ｘ（ｔ）及びｙ（ｔ）の不連続な終端点から引き起こされる高周波数の人工産物（ａｒｔｅｆａｃｔ）の影響を受ける。かかるデータの不連続な結果を回避するために、滑らかな追加の曲線がｘ（ｔ）及びｙ（ｔ）の終端点に追加することができ、当該曲線を零にしている。これは、一般的に、ｘ（ｔ）及びｙ（ｔ）の最後の点の初期高さについて、０からπ／２まで余弦関数を追加することによってなされる。各体積要素について二つのフーリエ変換が実行されなければならないことを注意するべきである。これは計算上きわめて必要なことであり、当該患者の４Ｄデータセットなどの大きいデータセットを有する場合にはとくに必要である。歴史的には、イメージングモダリティーの解像度は、その新たな開発とともに増加し、それによって、体積要素の大きさが最小化され、体積要素の数は増加する。この傾向は、将来の増大する計算上の負担へと導くものであり、将来において、臨床的に受け入れられる計算回数を、充分に正確な結果により実行不能にする。]
[0083] しかしながら、式１におけるたたみ込みをマトリクス形式に公式化することにより、当該式は、一実施形態にしたがって、逆行列によって解かれる代わりに、図４に図示されるとおり、以下に示されるＳＶＤを用いて解かれ得る。] 図４
[0084] ]
[0085] ［３．１］
Ａは、正方形行列であるので、
Ａ＝Ｕ・Ｗ・ＶＴ＝Ｕ・［ｄｉａｇ（ｗｉ）］・ＶＴ ［３．２］
のとおりに、ＳＶＤに分割し、ここに、Ｕ及びＶは直交し（すなわち、当該Ｕ及びＶの逆が当該Ｕ及びＶの転置に等しい）、
Ｗは、]
[0086] ]
[0087] などの要素ｗｉについて対角状である。
ｈ（ｔ）は、逆行列によって解かれる。すなわち、
ｈ＝Ａ−１・ｙであるならば、
ｈ＝Ｖ・［ｄｉａｇ（１／ｗｉ）］・（ＵＴ・ｙ）となる。［３．４］]
[0088] まして、これは各体積要素に対して必要な上述の二つのフーリエ変換よりも計算上面倒である。大域行列（global matrix）は一度だけ計算すると、すべての体積要素に利用できる。]
[0089] 当該ｗｉの一又は二以上が零又は零に近い場合は、逆行列は悪い状態になる。したがって、データ中のノイズは最小二乗法（すなわち、式３．４）で拡大され、役立たない数値となる。かかる問題の一つの解決策が正則化の原理、又はさらに詳しくは丸められたＳＶＤ（ＴＳＶＤ）である。]
[0090] ＴＳＶＤにおいて、０と１との間の範囲を動く閾値ｃは、ｎ（１−ｃ）と定義され、ここに、ｎは特異値の全数であり、ｃは閾値である。この締め切りより小さい特異値について、１／ｗｉは算出されていないが、零に置き換えられる。]
[0091] たたみ込みから元の関数を得ることについての重要な注意点は算出効率と必要とされるデータの量（すなわち、４Ｄの時間分解された画像データセットの長さ）である。ＦＡとＴＳＶＤをベースにして、たたみ込みから元の関数を得ることを比較すると、いずれも単一の体積要素又はＲＯＩ算出に対して略等しく迅速である。しかし、多数の体積要素のたたみ込みから元の関数を得ること（すなわち、パラメータ・マップの算出）について、ＳＶＤは効率の点で優れている。なぜなら、図７に見られる逆行列だけが一度計算をしなければならず、ついで係りのあるすべての体積要素に適用される。これとは逆に、ＦＡを用いて係りのあるすべての体積要素について全ＤＡが実行されなければならない。] 図７
[0092] そのうえ、得られたデータ量は、４Ｄイメージング・プロトコルの長さによって厳格に制限される。二十人の健常者からの平均入力及び応答関数から構築された理想入力及び応答関数を用いてプロトコル長さにおけるシミュレーションが、たとえ当該プロトコル長さが短縮されても、ＳＶＤをベースにしてたたみ込みから元の関数を得ることが同じＨＥＦ値を算出することを示している。２５分という短い走査プロトコルが、ＨＥＦを正しく算出するために用いられる。このシミュレーションの結果が、図１１に図示される。図１１に見られるように、プロトコルが短くなるにつれて、ＦＡＤＡはＨＥＦを過大に推定する。] 図１１
[0093] 図９は平均誤差と、そのような異なる推定算出方法についての誤差バーを示すグラフである。] 図９
[0094] ［たたみ込みから元の関数を得るシミュレーション］
われわれは、追加されたテールをもつＦＡ（ＦＡ＋ｔａｉｌ）とＴＳＶＤとを比較する数値シミュレーションを実行した。理想的な入力関数及びインパルス関数は二つのガンマ変量関数から構築される。曲線の形状はインビボで測定されたものとできるだけ類似するように構成された。当該二つの曲線は、ついで式１に示されるように、応答関数を見出すためにたたみ込まれる。通常の分布ノイズについて異なる量が、それぞれ応答及び入力関数に適用されて、異なるＳＮＲレベルをシミュレートする。ついで、当該二つの異なる技術を用いてＤＡが適用される。ＦＡ＋ｔａｉｌ技術における追加されたテールは、シミュレーションデータの長さの３倍になるように設定された。ＴＳＶＤ技術において閾値を丸めることが０．０７で固定された。シミュレーションは各ＳＮＲレベルについて１０００回行い、ＦＡ＋ｔａｉｌを用いた結果の標準偏差を分散比検定を用いてＴＳＶＤにより得られた結果と比較した。]
[0095] 肝臓摘出断片（ＨＥＦ）と相対血液流（ＲＢＦ）
たたみ込みから元の関数を得ることによる肝臓応答曲線をＨＥＦ及びＲＢＦに関して分析した。ブラウンらにより、肝臓抽出効率の測定としてＴＣ−９９−ジソフェニンのシンチグラフィ−を用いてＨＥＦが記載されており、その後の再循環なしに、肝臓の求心的な血液供給に直接トレーサが注入される場合に摘出されたトレーサの割合として理解される。図３はＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを用いて肝臓の実質部から典型的なインパルス応答（肝臓摘出（ＨＥ）曲線）を示す。ＨＥ曲線は、血管相と肝臓保持相に分割されるが、肝臓摘出を記載している。われわれは、トレーサの注入時点の後４２０〜１８００秒までのＨＥ曲線データ・ポイントに対するモノエキスポネンシャル近似を用いてＨＥＦを算出した。４２０秒における開始ポイントは、たたみ込みから元の関数を得ることによるＨＥ曲線の視認による検査後に選択された。近似された曲線、すなわち肝臓保持曲線（ＨＲＣ、モノ−エキスポネンシャル減衰近似曲線）は、ついで血管のピーク値の時間に外挿され、そしてＨＥＦは外挿されたＨＲＣ曲線とＨＥ曲線との間の比として定義される（また図３に示されている）。] 図３
[0096] ]
[0097] 肝臓における血液流の相対的な測定を与えるＲＢＦは、ＨＥ曲線の初期ピーク値として記載される。ＲＢＦ値はもっとも高いＲＢＦにより部分に基準化した。すなわち、もっとも高いＲＢＦに対するセグメントを１００％に設定した。]
[0098] ［画像解析］
入力関数は、門脈の門部に置かれた関心領域（ＲＯＩ）によって定義される。患者の動きにより、入力関数ＲＯＩは、それぞれの動的な獲得で調節され、体積要素は門脈血液を表す。肝臓の応答関数曲線は、肝臓の各部分に３つのＲＯＩを置くことによって定義される。部分VについてのI〜VIIIは、IVa〜IVbに分割される）。当該ＲＯＩの体積要素の経時的な相対促進率は、当該ＲＯＩに対する実質性の応答とした。データポイントは、９０分の時間間隔にわたる等距離のスペーシング（ｓｐａｃｉｎｇ）（６０秒）を用いて内挿した。図３は内挿されたデータポイントによる典型的な入力関数と実質性の応答関数とを示している。ＲＯＩが置かれたときに、主要な血管と視認できる胆管とをできるだけ排除するように注意を払った。部分は、ストレイスバーグによって提案されたＳＭと定義し、命名した。肝臓の解剖及び肝臓の切除についての用語は、ジェイ アムコールサーグ著、グリップスウィズヘパティックベイベル、４１３〜４３４頁、１８４（４）、１９９７年によったもので、その全部を参考のために本明細書に取り入れた。しかしながら、他の部分化についても他の実施形態において用いられ得る。] 図３
[0099] ＨＥＦとＲＢＦは、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で書かれた特定の構内ソフトウエアを用いて、ＴＳＶＤとＦＡ＋ｔａｉｌの両方について各ＲＯＩを算出した。それゆえ、各ＲＯＩは、ＨＥＦとＲＢＦのそれぞれについての二つの値を生ぜしめる。ＴＳＶＤに対しては、静的に丸める閾値ｃ＝０．０７で設定した。ｘ（ｔ）とｙ（ｔ）の最後の点について初期高さをもつ０〜π／２余弦関数をＦＡによって実行したＤＡに対して加え、当該テールの長さを、９０分の全サンプリングの長さの３倍に設定した。ＨＥＦとＲＢＦのパラメータマップは、部分的なＲＯＩに対して用いられるものと同じ入力関数を用いて算出したが、肝臓の体積要素のおのおのは、応答関数を表す。]
[0100] ＲＢＦは、常に各症例のもっとも大きいＲＢＦ値に対して基準化し、割合として表した。ノイズの効果を最小にするために、主として患者の動きにより、入力及び応答関数曲線の両方において７点のスライド式窓を適用して、データのローパス・フィルタを使用した。]
[0101] 入力関数及び応答関数における相対的な造影剤濃度は、対数の比として算出した。]
[0102] ]
[0103] ここに、ｃ（ｔ，ρ）は、体積要素ρにおいて時間ｔでの相対的なトレーサの濃度である。Ｓ０（ρ）は、プリコントラスト（ｐｒｅ‐ｃｏｎｔｒａｓｔ）画像からの体積要素ρにおける平均画像強度、すなわち、基線信号強度Ｓ（ｔ，ρ）は時間ｔでの体積要素ρにおいて測定された画像強度である。]
[0104] ［薬物動態コンパートメントモデル］
コンパートメントモデルにおいて、異なるコンパートメント間の経時的に通過する基質の分布がモデル化される。当該モデルは運動の第一法則に基づいている。すなわち、濃度の時間微分は基質自体の濃度の負に比例する。このモデルが一つだけのコンパートメントから構成されている場合、当該システムを記載している方程式は一階微分方程式である。]
[0105] ]
[0106] 薬物動態モデルにおいて、関連するコンパートメントのうち任意の数を含むように選択することができ、当該コンパートメント間を基質が流れる。２以上のコンパートメントがモデル化する場合に、当該システムの方程式は微分方程式のシステムになる。われわれの研究では、トレーサとしてＴｃ−ＩＤＡを用いたシンチグラフィの研究におけるガンビアらによって記載された３つのコンパートメントの薬物動態モデル（ジャーナルオブニュークリアメディカル１９８９年、３０（９）、１５０７〜１５１８頁）を用いた。当該モデルは図１６に示され、] 図１６
[0107] ]
[0108] によって、数学的に記載され得る。]
[0109] このシステムにおいて、ｖ（ｔ）＝（ｖ１（ｔ），ｖ２（ｔ））は肝臓の実質部における信号を表すベクトルで、ｙ（ｔ）は応答関数であり、ｕ（ｔ）は各体積要素への流入である。ｆ・Ｓblood（ｔ）は、血液プールからの信号Ｓbloodの断片ｆを表しており、肝臓実質部からの信号に付加される。パラメータｆ及び（ｋ１２，ｋ２１，ｋ３）（以下、ｋｉｊと記す）は当該モデルの未知数である。図１６に示されるとおり、ｋ２１は血液から肝臓コンパートメントへの流速常数を示し、ｋ１２は肝臓コンパートメントから血液プールへの逆流を示し、肝細胞から毛細胆管への胆汁の肝内の流れはｋ３２によって記載され、肝内から肝外胆汁コンパートメントへの流れはｋ３パラメータによって記載される。モデルは、ｋ３２がｋ３に等しいと仮定し、かつ毛細胆管からの逆流がないものと仮定して、数学的に単純化される。
入力関数が純粋な丸い塊又はディラック・パルスである特別な場合には、応答関数ｙ（ｔ）は入力関数ｘ（ｔ）と等しくなる。純粋な丸い塊の仮定容量は理想であるが、応答関数ｙ（ｔ）は、ＨＥＦの算出について述べたとおり、インパルス応答ｈ（ｔ）と入力関数ｘ（ｔ）との間のたたみ込みとして算出され得る。コンパートメントモデルでは、インパルス応答関数は、ｋｉｊパラメータを含む２つの外挿関数の和として解析的に記載され得る。] 図１６
[0110] ]
[0111] モデルパラメータの推定に到達するために、反復法が用いられた。ｋｉｊ及びｆに初期値を割り当てたのち、インパルス応答関数ｈ（ｔ）を式１０を介して推定し、そして、式７における血液プール信号の推定として門脈からの入力関数ｘ（ｔ）を用いて、]
[0112] ]
[0113] によって、出力関数ｙｏｕｔ（ｔ）を算出した。一方、応答関数ｙ（ｔ）は肝臓実質部のＲＯＩで測定され、パラメータｋｉｊとｆは、二乗の差、
ｄｉｆｆ＝（ｙ（ｔ）−ｙｃｕｔ（ｔ））２を繰り返し最小にして決定した、図１７参照。大域的な最小値を見出す可能性を増大するために、１０個のランダムにされた初期値のセットが用いられ、当該方法が１０個のうち６回以上同じ値に収束する場合に限り、ｋｉｊ及びｆについての値が受け入れられた。よって、当該アルゴリズムは、五つのパラメータｋ１２、ｋ２１、ｋ３、ｆ及びｄｉｆｆをもたらす。３つの変換常数ｋｉｊは図１６において定義され、要素ｆは血液プールから発生するＲＯＩにおける信号の断片を定義し（すなわち、ＲＯＩにおける灌流を記載）、そしてｄｉｆｆはＲＯＩにおいて測定された信号と比較された収束した応答曲線に対する適合度検定を記載している。] 図１６ 図１７
[0114] ［半定量的解析］
実質性に係る時間対強度曲線から直接得られた半定量的解析は、最大相対信号強度（Ｃｍａｘ）、時間対最大強度（Ｔｍａｘ）、Ｔｍａｘから５％と１０％落ちた相対信号強度の時間（それぞれ、Ｔ５及びＴ１０）及び０〜５４００秒のＡＵＣであった。いくつかの応答曲線において、Ｔ１０か、Ｔ５及びＴ１０の両方のいずれかが、最後に測定された時点を超え、数値が設定されなかった。Ｔｍａｘ、Ｔ５及びＴ１０が数秒間に測定された。Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡによる信号強度半減時間（ＴＥ）は、この研究で用いられた全走査時間９０分よりも長いので、ＴＥは、
ｇ（ｔ）＝ｃ１・ｅ-ｌｎ（２）・ｔ／ＴＥ−ｃ２・ｅ-ｌｎ（２）・ｔ／ＴＵ
によって与えられるバイ・エクシポネンシャル（ｂｉ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）適合を用いて推定され、ここに、ｇ（ｔ）は適合された曲線で、適合パラメータｃ２及びＴＵは造影剤の取り込みを記載しており、ｃ１及びＴＥは肝臓造影剤排出を記載している。ＴＥとＴＵは数分間に算出された。全応答曲線が含まれる場合、バイ・エクシポネンシャル適合は、常に収束するとは限らず、それゆえにｔ＝２４０秒が当該適合のための初期値として経験的に選択されたのである。]
[0115] ［統計的解析］
三つの部分的ＲＯＩの平均ＨＥＦ及びＲＢＦは、特定の部分について生じたＨＥＦ及びＲＢＦと考えた。記述的な統計量（平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、メジアン、最大、最小及び範囲）をＤＡの二つの方法により、ＨＥＦとＲＢＦそれぞれについて算出した。当該研究により、１８０例のＨＥＦ及びＲＢＦの対をなした観察を行った（それぞれ９つの部分を２０の症例であって、それぞれの症例はいずれもＴＳＶＤとＦＡ＋ｔａｉｌの両方によって解析される）。ＤＡの二つの方法に対するＨＥＦ及びＲＢＦのメジアンが、非パラメータのウィルコクソン整合されたペア検査を用いて比較し、当該２つの方法のＳＤが分散比テスト（Ｆテストとしても知られている）を用いて比較された。０．０５未満の二つの側面を有するＰ値は重要であると考えた。対をなしていないデータを比較するために、マン・ホイットニーＵ検定を用いた。]
[0116] 図１２は一実施形態のシステム（１９００）の概略図である。当該システム（１９００）は、肝臓及び／又は腎臓などの分泌性機能又は排出性機能を有する少なくとも一つの器官の機能の評価のコンピュータをベースにした決定に適している。当該システムは、前記ヒトの４次元（４Ｄ）画像データセットを処理するためのユニットを含み、該ユニットは前記少なくとも一つの機能の評価のためのデータを含み、前記４Ｄ画像データが、前記ヒトの４次元（４Ｄ)画像データを処理する画像モダリティーによって得られ、当該画像モダリティーが前記肝機能の評価のためのデータを含み、前記４Ｄ画像データが画像モダリティーによって得られる。一実施形態において、前記４Ｄ画像データを処理するための前記ユニットが、前記４Ｄ画像データに基づき特異値分解（ＳＶＤ）を用いる逆行列を含む、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）を実行するように構成されている。] 図１２
[0117] 一実施形態において、システム（１９００）は、ヒトの少なくとも一つの器官の機能が提供されることを経時的に決定するのに適したコンピュータをベースにしたシステムである。当該器官は、肝臓及び／又は腎臓などの分泌性機能又は排出性機能を有する器官である。当該システムは、画像モダリティーによって得られた４次元（４Ｄ)画像データのセットを処理するように構成され、かつ前記４次元画像データのセットに基づいて前記少なくとも一つの器官の単位体積毎に前記少なくとも一つの機能に関連づけられたパラメータの値を決定するように構成された処理ユニットを備えている。]
[0118] 前記器官の機能不全の診断は、健常者のパラメータについて以前決定された値と、当該パラメータの値との比較によって容易にされる。]
[0119] 医療ワークステーション（１９１０）は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）（１９２０）、メモリー、インタフェースなどの通常のコンピュータ要素を備えている。そのうえ、当該医療ワークステーションには、ＭＲＩ走査から得られたデータなどのデータ入力源から受け取られたデータを処理するための適切なソフトウエアが設けられている。ソフトウエアは、例えば、前記医療ワークステーション（１９１０）によってアクセスすることができるコンピュータ読み取り可能な媒体（１９３０）上に格納され得る。当該コンピュータ読み取り可能な媒体（１９３０）は、適切なコード部（１９０）を備えたコンピュータプログラム（１９４０）の形態のソフトウエアを備え得る。前記医療ワークステーション（１９１０）は、例えば引き出された視覚化情報の表示のためのモニター、例えば、自動プランニングの手動、さもなければソフトウエアによって提供された微調整のためのキーボード、マウスなどの適切なヒューマン・インタフェース装置を備えている。医療ワークステーションは前記システム（１９００）の一部であってもよい。]
[0120] コンピュータプログラム（１９４０）は、ヒトの肝臓及び／又は腎臓などの分泌性又は排出性の少なくとも一つの器官の機能を経時的に決定するために、医療ワークステーション（１９１０）のＣＰＵ（１９２０）などの算出デバイスによって処理するために、コンピュータ読み取り可能な媒体上に格納可能である。前記コンピュータプログラムは、（１９３０）に複数のコード部を含んでおり、画像モダリティーによって得られたヒトの４次元（４Ｄ）画像データのセットの処理に基づいて少なくとも一つの器官の単位体積毎に少なくとも一つの器官の機能に関連するパラメータの値を決定するための第一コード部（１９０）を備えている。]
[0121] 器官の機能不全の診断は、それゆえ、健常者のパラメータの以前に決定された値と当該パラメータの決定された値との比較に基づいて器官の部分で可能になる。パラメータは、例えば、肝臓摘出部又は入力相対血液流である。]
[0122] 健常者からの値とそれとの比較の例が、図１８〜２５、２５Ａ及び２６Ｂにそれぞれ示されている。] 図１８ 図１９ 図２０ 図２１ 図２２ 図２３ 図２４ 図２５
[0123] 上述の算出又は仮想的な計画の結果は、前記医療ワークステーション（１９１０）のグラフィック・ユーザ・インタフェースにおいてユーザに提供されうる。]
[0124] 図１３は一実施形態のコンピュータプログラムの概略図である。コンピュータプログラムは、肝臓及び／又は腎臓などの分泌性又は排出性の機能を有する少なくとも一つの器官の機能的な評価を算出デバイスによって処理するために構成され、コンピュータによって処理するために提供される。コンピュータプログラムはコンピュータ読み取り可能な媒体上で具現化され得るものであり、前記少なくとも一つの前記機能の評価のためのデータを備えた前記ヒトの４次元（４Ｄ）画像データセットを処理するコード部（１９０）を備えており、前記４Ｄ画像データは画像モダリティーによって得られ、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）を実行する工程を含んでおり、前記ＤＡは前記４Ｄ画像データに基づいて特異値分解（ＳＶＤ）を用いる逆行列を含んでいる。] 図１３
[0125] 図２７に、ｎ個の体積要素を持ち、すべて肝細胞の実質部と血管との異なる比を持つ、ＲＯＩ（４００）が示されている。ＨＥＦとｉｒＢＦは各体積要素について算出され、プロットされる。線形回帰によって、直線（４１０）が、得られたデータポイントにフィットされる。このようにして、局所的なＨＥＦと局所的なｉｒＢＦが、部分的な体積効果に対する補償をもって、算出され、提供される。] 図２７
[0126] 上述の方法及び／又は部分的又は部分の部分的肝臓機能、肝臓潅流及び胆汁排出機能の評価のためのシステムが診断、疾患の進行の監視、治療の有効性又は治療の逆効果の評価のために役立つ、いくつかの疾患、医学的領域、処置及び／又は器官診断は、
肝臓学、すなわち、
急性肝炎、
慢性肝炎、
原発性硬化性胆管炎、
原発性胆汁性硬変、
嚢胞性繊維症、
硬変／繊維症の類別及び疾患の進行監視、
胆内胆汁うっ帯中の胆汁の流れにおける利胆薬の有効性の評価、
肝臓における医学的又は免疫学的治療の他の形態の衝撃の評価、
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨによる肥満、
肝機能の障害による代謝症候群、
肝硬変をもつ患者の肝細胞癌の監視のための肝機能の監視
と、
外科学、すなわち、
胆内胆石症、
大腸腫瘍肝臓転移及び他の肝臓の一次的並びに二次的腫瘍のための部分的肝臓手術に対する術前術後の肝機能の予測、
閉塞性黄疸における胆汁流量についてのステント効果又はＥＳＴ（内視鏡的括約筋切開）の評価、
肝内及び肝外胆管系の悪性及び良性腫瘍における胆汁流量の評価
肝管腸管吻合のすべての形態の開通性及び有効性の評価、
肝臓移植患者の移植状況の監視
と、
腫瘍学、すなわち、
化学療法に誘起された実質性の損傷（ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ＳＯＳ）
を含む。
［実施例１］
［被験者］
Ｔ１強調されたＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ促進されたＤＨＣＥ−ＭＲＩが、年齢が２２〜４５歳の１０人の男性１０人の女性の２０人の健常者に行われた。ルーチンの血清肝機能検査が研究中のインスリンで行われた。被験者は、肝胆道疾患、以前に肝胆道の手術やアルコール中毒の病歴がなかった。
［手順］
データは、フィリップス社（オランダ、ベスト）のＩｎｔｅｒａ１．５Ｔｓｃａｎｎｅｒ（商品名）をフィリップス社の４チャネルＳＥＮＳＥＢＯＤＹ ＣＯＩＬ（商品名）とともに使用して収集した。Ｔ１強調３Ｄ傾斜磁場エコー・パルス・シーケンス（繰り返し 時間／エコー時間／フリップ角度４．１ｍｓ／２．０ｍｓ／１０ｄｅｇ、視野＝４１５ｍｍ、マトリクス解像度２６５ｘ１９２、断面数４０、断面厚さ１０ｍｍ及び感度Ｒ＝２）を用いた。一度息を止めた状態で４１の異なる点における容量が撮像された（得られた容量について１２秒の走査時間）。基線算出のために３つの容量が造影前に得られ、ついで、３８の容量が段階的にサンプリング間隔を増加しつつ撮像された。サンプリング密度は、被験者の肉体的容量、データ獲得限度及び検査物質の動的特性に関連づけて選択された。０．１ｍｌ／ｋｇの容量、０．２５ｍｍｏｌ／ｍｌのＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡが右前肘静脈に、第４容量の開始時に合わせて注入された。造影剤は、パワーインジェクター（ピッツバーグのメドラッド社のＳｐｅｔｒｉｓＭＲｉｎｊｅｃｔｏｒ（商品名））を用いて、注入速度２ｍｌ／秒で注入し、引き続き同じ注入速度で２０ｍｌの生理的食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）を大量注入した。
［結果］
すべての被験者は通常の血清肝機能検査を受けたが、腎不全の兆候はなかった。シミュレーションの結果を、ＴＳＶＤ及びＦＡ＋ｔａｉｌ技術の比較として図９に示す。高いＳＮＲ値において、ＴＳＶＤはＦＡ＋ｔａｉｌより良好に機能している。しかし、データがより多くのノイズを含んでいる場合、かなり改善された標準偏差で、より安定している。ＨＥＦとＲＢＦについてのＤＡのための統計学上の二つの方法についての要約を表１に示す。] 図９
[0127] ]
[0128] ＨＥＦとＲＢＦの２０人の検査の被験者からの結果を図１４Ａと１４Ｂに図式化して示し、ＨＥＦとＲＢＦの部分的なレベルでの分布を図１５Ａと１５Ｂに示す。平均のＲＯＩの大きさは３１．９の体積要素（ＳＤ２１．６）] 図１４Ａ 図１５Ａ
[0129] 二つの方法（ＨＥＦについてはＰ＝０．５２４、そしてＲＢＦについてはＰ＝０．３３１）によるＨＥＦ又はＲＢＦについての全体としての結果において著しい差異はなかったが、ＳＤにおける差は顕著ではなかった（ＨＥＦについては０．１９６、そしてＲＢＦについては０．４５８）ものの、ＴＳＶＤはＳＤが小さく、ＣＶが小さかった。左右の肝動脈についてのＨＥＦのメジアンには差があった（ＴＳＶＤを用いて、左側については０．１９６右側については０．２１８、そしてＦＡ＋ｔａｉｌを用いて０．１９４対０．２２４であった）が、ＦＡ＋ｔａｉｌ技術を用いたときだけは、差は顕著であった（ＴＳＶＤを用いたときＰ＝０．１４であったのに対し、ＦＡ＋ｔａｉｌを用いたときＰ＝０．０１１であった）。左右の肝大動脈のＲＢＦにおいても左大動脈においてはＲＢＦが著しく低く、ＴＳＶＤを用いてＲＢＦのメジアンは７９．１％であり、ＦＡ＋ｔａｉｌを用いて８１．２％であった。右側についての対応する値は、それぞれ９４．０％と８８．４％であった。この差はＤＡの両方の方法とも著しかった（マン・ホイットニーＵテストを用いた時ｐ＜０．００１）。]
[0130] 一人の検査被験者における水平の内部平面上の断面に対するＨＥＦのパラメータマップ(図１０Ａ、Ｂ)とＲＢＦ（図１０Ｃ、Ｄ）が図１０に示される。視覚の検査により、ＨＥＦは断面全体に亘り一様であるように思われる。パラメータＨＥＦマップにおいて高い値(すなわち１００％に近い)が血管の高いレベルを含む体積要素の結果で有り、肝機能を反映しているとは考えられない。１００％を超える値は人工物と考えられ、除外された。全てのＲＤＦの値は各被験者それぞれの最高の流れに対して釣り合っている。] 図１０Ａ 図１０Ｃ
[0131] この実施例１において、部分的なレベルでＨＥＦとＲＢＦを評価するためのトレーサとしてＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡと共にＤＨＣＥ−ＭＲＩを用いることが可能であることが分かった。インビボでのたたみ込みから元の関数を得る分析にはＴＳＶＤがＦＡ＋ｔａｉｌよりもより良く機能することも分かった。ＴＳＶＤはアプリケーションのこの領域あまりコンピュータ的には要求がない。またコンピュータシミュレーションは、ＴＳＶＤを持つＤＡが低いＳＮＲレベルで著しく低いＳＤによるノイズを持つデータ対してり感度が良くないので、ＴＳＶＤはＤＡに対する好ましい選択であることを示した。シンチグラフィの健康な被験者に対する研究で、ＨＥＦがほぼトータルの肝クリアランスと共にＩＤＡアナログが用いられたとき約１００％であった。この実施例１において２０％をわずかに超える平均ＨＥＦが、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡがＩＤＡ組成物よりも肝臓に対して親和性が低く肝クリアランスが約５０％であるという知られた事実を非常に良く反映することができた。Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡが異なる肝臓の特異性を持っているのでＨＥＦはＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを用いる肝細胞の取り込みを描写する最適なパラメータにはなりえない。]
[0132] 興味ある知見は、左右の肝葉の肝臓セグメント間のＨＥＦとＲＢＦに差異が観察されたことである、図１５Ａと１５Ｂ参照。] 図１５Ａ
[0133] 被験者間の変動は、９０分の撮像期間にわたる動きによる人工産物によって部分的に説明できるかもしれない。これは、ＲＯＩの部分的な体積効果とあいまって、全動的容量における肝臓実質部を必ずしも反映していない肝臓ＲＯＩによるノイズのあるデータへと導く。高解像度の肝機能検査における肝臓実質部の動きによる人工物は、データの質を増大するためには最小にされるべきである。一方、ＨＥＦにおける患者間の変動は、以前の技術では検知できなかった真の現象である。]
[0134] ＤＡを利用したいずれの研究においても、入力関数は得られた結果に重要である。肝臓は、門脈からの静脈還流と肝動脈からの動脈血に係わる二重の血管供給をもっている。われわれは、入力関数として門脈におけるＲＯＩから経時的促進率を用いることを選択した。この理由は、肝臓への求心性の血液流の約７５％が門脈から発出するからである。他の理由は動脈入力関数が大変短いピークを持ち、この実施例１の一時的な解像度について我々はしばしば動脈ピークを見過ごして私たちの被験者の間で動脈入力関数における最大ピーク値の違いに苦労する結果に至っていることを実験的に見出した。門脈ピークは時間によりいくぶん多く分散し、観察されたピーク値の相違はより小さいものであった。分あたりの３つの体積が、最初の三分間で得られた。]
[0135] Ｔ１強調された造影促進ＤＨＣＥ−ＭＲＩにおいて、信号強度はＴ１緩和時間に依存する。Ｇｄ−ＤＴＰＡの高い濃度はＴ１緩和時間を減少させ、画像信号強度を増加させる。画像強度とＧｄ−ＤＴＰＡ濃度間の関係が、この研究において用いられた傾斜のないエコーなどの定常状態のＭＲＩパルスに対して非線形であった。しかし、Ｔ１緩和が４０ｍｓ〜２６００ｍｓの範囲内にあるとき、ＭＲＩ信号は短くされたＴ１緩和によってほぼ指数関数的に増加することが示された。すべてのわれわれの測定はこの範囲にあったと推定され、式５ａを相対造影剤濃度に対して良好に近似させている。]
[0136] ［実施例２］
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）をもつ患者の検査。
［被験者］
Ｔ１強調Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ促進ＤＨＣＥ−ＭＲＩが、男性１０人女性１０人の２０人のボランティアとＰＢＣと診断されている患者に行われた。常用血清肝の肝機能検査が健常者への研究に含めて行われ、患者に対しては、もっとも最近の来診時に記録され臨床チャートにドキュメント化されていた。健常者は肝胆道疾患、以前に肝胆道の手術やアルコール中毒の病歴がなかった。すべての被験者には検査前少なくとも４時間の絶食が要求された。各患者に対しては、関連する臨床データがドキュメント化され、肝機能検査と共に、ＣＰＳ、Ｍａｙｏ ｒｉｓｋ ｓｃｏｒｅ及びＭＥＬＤ ｓｃｏｒｅを算出するために用いられた。
［ＭＲ手順］
Ｔ１強調Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ促進ＤＨＣＥ−ＭＲＩがフィリップス社（オランダ、ベスト）のＩｎｔｅｒａ １．５Ｔ ｓｃａｎｎｅｒ（商品名）を、フィリップス社の４チャネルのＳＥＮＳＥ ｂｏｄｙ ｃｏｉｌ（商品名）と共に用いて、実施例１の手順に従って実行された。たたみ込みから元の関数を得る分析が、特異値分解（ＴＳＶＤ）を用いて実行された。ＨＥＦとｉｒＢＦが上述のとおりに算出された。ピーク値から２７００秒までの肝臓摘出曲線の下の領域を評価することによって定量的に算出された。半定量的パラメータ（ＳＱＰ）と薬物動態学的移送常数が上述のとおりに算出され、ＡＵＣもまた、０〜５４００秒の実質部応答曲線の下の領域として半定量的に算出された。マン・ホイットニーＵテストは有意な検査のために用いられ、有意レベルはα＝０．５で設定された。各患者のすべての部分及び対照が観察と統計的分析に供され、すべての観察は、たとえそれらが一人の個人から出たものであっても独立した観察とされた。このため、この研究は対照からの前述の各パラメータに対して１８０の観察と、ＰＢＣの患者から１０８の観察を行った。
［結果］
１２人の患者(２０人の患者のうち計画された全員)(男性１人女性１１人)が研究に含められた。血清肝機能検査（ＬＦＴ）の結果及び関連する臨床情報からの患者の特徴を表２に示す。]
[0137] ]
[0138] ＰＢＣを持つ患者は一般的に対照よりも高齢であり、かつ性も異なっており予想のとおりであった。二つのグループの間でのＰＫまたはビリルビンについて顕著な差はなかったが、アルブミンレベルはＰＢＣの患者の間で著しく低かった。ＡＳＴ、ＡＬＡＴ及びアルカリホスファターゼはすべて患者の間で著しく高かった。定量的パラメータの結果を表３に示し半定量的の結果を表４に示す。]
[0139] ]
[0140] ]
[0141] ]
[0142] ]
[0143] ＰＢＣの患者の間で、ＨＥＦは著しく低く、ｉｒＢＦは著しく高かった。しかし取り込み移送ｋ２１は対照と比較して差はない。移送速度常数ｋ１２及びｋ３は対象よりも患者の間で高かった。なお係数ｆはＲＯＩにおける血液の断片を示す。グループの間でグッドネスオブフィット・パラメータｄｉｆｆについて顕著な差はなかった。判定量的パラメータについて、最大強度（Ｃｍａｘ）、排出半減時間（ＴＥ）またはエリアアンダーカーブ（ＡＵＣ）のいずれも顕著な差はなかった。最大強度までの時間（Ｔｍａｘ）はＰＢＣの患者の間で著しく長かったが、排出パラメータＴ５とＴ１０は短かった。ＨＥＦとＡＵＣ(定量的に算出された)はチャイルドスコアー増加するにつれて長かった。この研究で、我々は予想されたように、ＰＢＣをもつ患者においてＨＥＦが著しく低く、そして上述のとおり、疾病の重篤さが増すにつれて、差異が増大するようであることを見出した。肝硬変が動脈血液流の増加と胆汁の流れの現象へと導くことが知られている。恐らく増加した肝硬変の動脈のピークがこの研究で分かったｉｒＢＦの差を説明することが出来る。ＰＢＣが微小な胆管の閉塞へと導くので最大促進までの時間が長くなると予測される。なぜなら肝細胞においてガドリニウムトレーサが長期に渡って蓄積するからである。我々が肝硬変の形態学的証拠と共に患者を見るしかない場合は健常者と比べて大きな違いを見出す。図１８〜２１においてこれが部分的レベルで示されており、定量的パラメータが健常者と本研究で得られたＭＲ画像で肝硬変の兆候をもつ５人の患者との間で比較した。対照よりもＰＢＣの患者の間でｋ３パラメータが低いと予測するであろうが、そうではないと思われる。用いられたパラメータの研究は取り込みの差について実質性の機能の低下を検知することが出来るように思われるが、胆汁排出の差を測定していない。] 図１８ 図１９ 図２０ 図２１
[0144] ［実施例３］
原発性硬化性胆肝炎（ＰＳＣ）をもつ患者の検査。
［被験者］
Ｔ１強調されたＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ促進されたＭＲＩが、１０人の男性と１０人の女性の２０人の健常者について、ＰＳＣと診断された患者についておこなわれた。通常の血清肝機能検査が、健常者と臨床チャートドキュメント化されたものへのもっとも最近の来診から記録された患者に対しての研究に含めて行われた。健康なボランティアには胆管道疾患、以前に胆管道の手術やアルコール中毒の病歴が
なかった。全ての被験者は検査の前少なくとも４時間絶食するこが要求された。各患者に対しては、関連する臨床データがドキュメント化され、肝機能検査からの結果と共にＣＰＳ、Ｍａｙｏ ｒｉｓｋ ｓｃｏｒｅ及びＭＥＬＤ ｓｃｏｒｅを算出するために用いられた。
［ＭＲ手順］
Ｔ１強調されたＧｄ−ＥＯＰ−ＤＴＰＡ促進されたＭＲＩが、フィリップス社(オランダ、ベスト)のＩｎｔｅｒａ１．５Ｔスキャナー(商品名)を、フィリップス社の４チャネルＳＥＮＳＥ ｂｏｄｙ ｃｏｉｌ(商品名)と共に実施例１において概略説明した通りの手順に従って実行した。たたみ込みから元の関数を得る分析が、特異値分解（ＴＳＶＤ）を用いて実行された。ＨＥＦとｉｒＢＦが上述の通り算出された。ＡＵＣはピーク値から２００７秒までの肝臓摘出曲線の下の領域を評価することによって定量的に算出した。半定量的パラメータ（ＳＱＰ）と薬物動態学的移送常数が上述のとおりに算出され、ＡＵＣも、０〜５４００秒までの実質性応答曲線の下の領域として算出した。マンホイットニーＵテストは有意の検査のために用いられ、当該有意のレベルはα＝０．５に設定された。各患者のすべての部分と対照は、観察と統計的分析に供され、すべての観察は、一人の個人から発生したものであったとしても、独立した観察とした。よって、当該研究は、対照からの前述のパラメータのそれぞれに対して１８０の観察をし、ＰＳＣの患者からの１０８の観察をした。
［結果］
１２人（計画された２０人の患者のうち）が、本研究に含められた。含められた患者と対照の個体統計学上及び臨床上のパラメータを表５にとりまとめられている。]
[0145] ]
[0146] ]
[0147] ＰＳＣをもつ患者は一般的に対照より高齢であり、性も異なっていた。二つのグループ間のＰＫ又はビリルビンのレベルについて有意な差はなかったが、アルブミンのレベルは、ＰＳＣの患者間で顕著に低かった。ＡＳＴ、ＡＬＡＴ及びアルカリホスファーゼは、いずれも患者間で顕著に高かった。定量的及び半定量的パラメータの結果を、それぞれ表６と７に示す。]
[0148] ]
[0149] ]
[0150] ＨＥＦはＰＳＣの患者間で顕著に低く、ｉｒＢＦはＰＳＣの患者間で顕著に高く、そして定量的に算出されたＡＵＣは患者間で顕著に小さかった。取り込み移送定数ｋ２１はグループ間で異なっていなかった。移送速度定数ｋ１２とｋ３は、対照より患者間で高かったが、ＲＯＩにおける血液の断片を示す係数ｆは異なっていなかった。患者間で一般的により良い適合をもつグループ間で、グッドネッスオブフィット・パラメータｄｉｆｆについて有意な差があった。半定量的パラメータについては、最大強度（Ｃｍａｘ）、排出半減時間（ＴＥ）又はエリアアンダーカーブ（ＡＵＣ）のいずれについても顕著な有意な差はなかった。最大強度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ＰＳＣの患者間で著しく長かったが、排出パラメータＴ５とＴ１０は短かった。]
[0151] この研究における患者の母集団は、ＭＥＬＤ及びＭａｙo ｓｃｏｒｅの低い、比較的軽い病気を持っていた。一人の患者だけがＣｈｉｌｄ Ｂであった。しかしながら、実質性の機能の相違を示すトレーサの肝臓取り込みにおける顕著な差は、Ｔ１強調されたＤＨＣＥ−ＭＲＩをＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡと共に用いて検知され得る。ＨＥＦとＡＵＣが健常者の結果に対してプロットされる場合は、疾病がより高いｓｃｏｒｅを有するときには、ＡＵＣパラメータに対しては取り込みが少ないという傾向があるようだが、これはＨＥＦに対する証拠としてのものではない。われわれが、部分レベルでの結果をプロットする場合、かつ異常な造影促進パターンをもつ部分をプロットする場合は、通常時の実質性と異常時の実質性との間のＨＥＦとＡＵＣに顕著な差異がある（図２２及び２３）。移送速度定数ｋ２１とｋ３はより厳しい影響を受けた実質性においては高いようであるが、これについての説明はあいまいである（図２４及び２５）。興味深い知見は小さいが、ｉｒＢＦの増加によって理解されたとおり、ＰＳＣの患者間での肝臓実質性の顕著な過灌流があった。理論的に、これは、肝臓実質性の進行中の炎症の過程の結果であり得るか、又は硬変若しくは繊維性の実質部の動脈血化（ａｒｔｅｒｉａｌｉｓａｔｉｏｎ）であり得る。Ｃｍａｘについては、グループの間での差はなく、かつこれはいくつかの説明をもつことができた。異常な外観をもつ実質部の一部から実質性応答を視覚的に検査するときに、健常者の実質性応答曲線と異なっていることは明らかである（図２６）。Ｔｍａｘは患者の間で顕著に高いが、Ｔ５とＴ１０は低いものの排出は速いようである（表７）。恐らく、これに対する説明は、患者の２／３がまさに封入の時間にあった、ウルソデオキコール酸の胆汁分泌の効果であり得る。] 図２２ 図２４
[0152] さらなる実施形態は、閉塞した胆管を開放するための胆管内のステントの移植である。ステント効果の評価は、移植前後の器官の機能又は胆汁の流れの比較について行われる。]
[0153] 結論として、新規な方法及びシステムが、部分レベルの体積毎の肝細胞機能の評価のために開示されている。実施形態において、動的Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ促進ＭＲＩなどと共にＤＨＣＥ−ＭＲＩが健常者に用いられる。サマリー・パラメータを使う代わりに。ＤＡにＦＡ＋ｔａｉｌとＴＳＶＤの両方を適用する数学的モデルが与えられた。ＴＳＶＤは、フーリエをベースにしたＤＡよりノイズの多いデータに対して感度が悪いが、肝機能検査でＤＨＣＥ ＭＲＩにより得られたデータのたたみ込みから元の関数を得るための好ましい方法である。]
[0154] 当該方法及び／又はシステムも、上述したとおり、治療の仮想的な計画を可能にし、提供したり実行したりするために有用である。]
[0155] 当該方法及び／又はシステムも、例えば胎盤、消化器系、脾臓などの分泌性又は排出性機能をもつ他の器官に適用することができる。]
[0156] 当該方法及び／又はシステムは、いくつかの器官の機能の同時判断に適用することができる。これらの器官の間の機能の分布は算出することができ、さらに処置され得る。]
[0157] 当業者によって認識されているとおり、本発明は、装置、システム、方法又はコンピュータプログラムプロダクトとして具現化され得る。ゆえに、本発明は、完全なるはーどウエアの実施形態、ソフトウエアの実施形態、又はソフトウエアとハードウエアの態様とを組み合わせた実施形態の形態をとることができる。そのうえ、本発明は、媒体に具現化したコンピュータで使用可能なプログラムコードを有するコンピュータで使用可能な格納媒体上のコンピュータプログラムプロダクトの形態をとることができる。いかなる適切なコンピュータ読み取り可能な媒体も、ハードディスク、光学的格納装置、インターネットを支持するもの若しくはインターネットなどの伝送媒体、又は磁気格納媒体を含めて利用可能である。]
[0158] 本発明は特定の実施形態を参照して上述した。しかしながら、上述した以外の他の実施形態も、本発明の範囲内で等しく可能である。当該発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。]

权利要求:

請求項1
ヒトの少なくとも一つの器官の機能を経時的に決定するのに適したコンピュータをベースにしたシステム（１９００）であって、前記器官が、肝臓又は腎臓などの分泌性又は排出性機能をもち、前記システムが、画像モダリティーによって得られた４次元（４Ｄ）画像データのセットを処理し、４次元（４Ｄ）画像データの前記セットに基づいて、前記少なくとも一つの器官の単位体積毎に前記少なくとも一つの器官の前記機能に関連付けられたパラメータの値を決定するために構成された処理ユニットを備え、前記器官の機能不全の診断が、前記パラメータの前記決定された値の健康な母集団の前記パラメータの前記決定された値との比較によって促進されてなるシステム。
請求項2
前記単位体積が、前記少なくとも一つの器官の少なくとも一つの部分又は少なくとも一つの部分の部分、若しくは複数の部分又は複数の部分の部分であり、前記処理ユニットが、前記少なくとも一つの器官の部分又は部分の部分レベルで前記４Ｄ画像データを処理するように構成されてなる請求項１記載のシステム。
請求項3
前記処理ユニットが、前記少なくとも一つの器官への動脈血流に対する前記器官の前記部分又は前記部分の部分にて前記処理ユニットによって決定された前記少なくとも一つのの器官の血液流に基づいて前記少なくとも一つの機能を決定するように構成されてなる請求項２記載のシステム。
請求項4
前記処理ユニットは前記少なくとも一つの器官の前記機能を決定するように構成され、肝臓又は腎臓若しくは肝臓及び腎臓などの前記少なくとも一つの器官からの静脈の血流に対する前記少なくとも一つの前記部分又は部分の部分における血流を決定するために構成されてなる請求項２記載のシステム。
請求項5
前記少なくとも一つの器官が肝臓を含み、前記システムが前記肝臓の機能を決定するために適合され、前記肝臓が、前記肝臓への入力血液流に対して、前記処理ユニットによって決定された前記肝臓の前記少なくとも一つの部分又は部分の部分若しくは前記複数の部分又は部分の部分における血液流に基づく前記肝臓の入力相対血液流（ｉｒＢＦ）を含んでなる請求項２乃至４のいずれかに記載のシステム。
請求項6
前記少なくとも一つの一つの器官が肝臓を含み、前記システムが前記肝臓の機能を決定するために適合され、前記肝臓が、前記肝臓の少なくとも一つの部分又は部分の部分若しくは複数の部分又は部分の部分における前記肝臓の肝臓摘出断片（ＨＥＦ）を含んでなる請求項１乃至５のいずれかに記載のシステム。
請求項7
前記処理ユニットが特異値分解（ＴＳＶＤ）算出に基づいて肝臓摘出断片（ＨＥＦ）を決定するように構成されてなる請求項６記載のシステム。
請求項8
前記処理ユニットが、前記ＴＳＶＤ算出に基づいて前記ＨＥＦ及び／又はｉｒＢＦのためのパラメータマップを決定するように構成されてなる請求項７記載のシステム。
請求項9
前記単位体積が前記４Ｄ画像データセットにより決定される請求項１乃至８のいずれかに記載のシステム。
請求項10
前記画像モダリティーが磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）モダリティーであり、前記４Ｄ画像データセットがＴ１強調された動的に造影が促進された（ＤＣＥ）ＭＲＩによって得られたＭＲＩ画像データセットであり、前記４Ｄ画像データセットが、前記少なくとも一つの器官に対して特異的な造影剤によって少なくとも部分的に造影促進されてなる請求項１乃至９のいずれかに記載のシステム。
請求項11
前記少なくとも一つの器官に対して特異的な前記造影剤が肝細胞に対して特異的な造影剤であり、前記４Ｄ画像データセットがＴ１強調された動的な肝臓に特異的に造影促進された（ＤＨＣＥ）磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）により得られたＭＲＩ画像である請求項１０記載のシステム。
請求項12
前記システムが肝臓と腎臓の機能の両方を同時に決定するために適合された請求項１〜１１のいずれかに記載のシステム。
請求項13
前記４Ｄ画像データセットが、動的な肝臓腎臓に特異的に造影が促進された（ＤＨＲＣＥ）磁気共鳴イメージング（ＭＲI）によって得られたＭＲＩ画像データセットである請求項１２記載のシステム。
請求項14
前記肝細胞に特異的な造影剤が、ガドリニウムエトキシベンジルジエチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）である請求項１１乃至１３のいずれかに記載のシステム。
請求項15
前記処理ユニットが特異値分解（ＴＳＶＤ）算出に基づいて前記入力相対血液流（ｉｒＢＦ）を決定するように構成されてなる請求項５記載のシステム。
請求項16
前記処理ユニットが、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）を実行するように構成され、前記分析が前記４Ｄ画像データに基づく特異値分解（ＳＶＤ）を用いる逆行列を含む請求項１〜１５のいずれかに記載のシステム。
請求項17
前記単位体積が前記４Ｄデータの体積要素である請求項１〜１６のいずれかに記載のシステム。
請求項18
ヒトの肝臓及び／又は腎臓などの少なくとも一つの分泌性又は排出性の器官の機能を経時的に決定するためにコンピュータ装置によって処理するためのコンピュータ読み取り可能な媒体上に格納可能なコンピュータプログラムであって、前記コンピュータプログラムが、画像モダリティーによって得られた前記ヒトの４次元（４Ｄ）画像データのセットの処理に基づいて前記少なくとも一つの器官の単位体積毎に前記少なくとも一つの器官の前記機能に関連するパラメータの値を決定するための第一コードセグメントを含む複数のコードセグメントを備えており、健康な母集団の以前に決定された値との前記パラメータの決定された値の比較によって前記器官の機能不全の診断を促進するコンピュータプログラム。
請求項19
ヒトの肝臓及び／腎臓などの少なくとも一つの分泌性又は排出性の器官の機能を経時的に決定するコンピュータで実行する方法であって、前記少なくとも一つの器官の機能を決定することが、前記少なくとも一つの器官の単位体積毎の前記少なくとも一つの器官の前記機能に関連するパラメータの値を決定する工程を含み、前記機能を決定することが画像モダリティーによって得られた前記ヒトの４次元（４Ｄ）画像データのセットを処理する処理工程に基づいており、健康な母集団の以前に決定された値との前記パラメータの決定された値の比較によって前記器官の機能不全の診断を促進する方法。
請求項20
前記単位体積が前記少なくとも一つの器官の少なくとも一つの部分又は少なくとも一つの部分の部分、若しくは複数の部分又は複数の部分の部分であり、前記４Ｄ画像データを処理する工程が前記少なくとも一つの器官の部分又は部分の部分レベルにおいて実行される請求項１９記載の方法。
請求項21
前記少なくとも一つの器官の前記機能を決定する前記工程が、前記少なくとも一つの器官への動脈血流に対する前記器官の前記部分又は部分の部分で前記少なくとも一つの器官における血液流を決定する工程に基づいている請求項２０記載の方法。
請求項22
前記少なくとも一つの器官の機能を決定する工程が、肝臓又は腎臓若しくは肝臓及び腎臓などの前記少なくとも一つの器官からの動脈の血流に対する前記少なくとも一つの器官の前記部分又は部分の部分における血液流を決定する工程を含む請求項２０記載の方法。
請求項23
前記少なくとも一つの器官が肝臓を含み、前記方法が、前記肝臓の機能を決定する工程と、前記肝臓の前記少なくとも一つの部分又は部分の部分若しくは前記複数の部分又は部分の部分における血液流を決定する工程によって、前記肝臓の入力相対血液流（ｉｒＢＦ）を決定する工程を含んでなる請求項２０乃至２２のいずれかに記載の方法。
請求項24
前記少なくとも一つの一つの器官が肝臓を含み、前記方法が、前記肝臓の少なくとも一つの部分又は部分の部分若しくは複数の部分又は部分の部分における肝臓摘出断片（ＨＥＦ）を決定する工程によって前記肝臓の機能を決定する工程を含んでなる請求項１９乃至２３のいずれかに記載の方法。
請求項25
特異値分解（ＴＳＶＤ）算出に基づいて前記肝臓摘出断片（ＨＥＦ）を決定する工程を含んでなる請求項２４記載の方法。
請求項26
前記ＴＳＶＤ算出に基づいて前記ＨＥＦ及び／又はｉｒＢＦのためのパラメータマップを決定する工程を含んでなる請求項２５記載の方法。
請求項27
前記単位体積が前記４Ｄ画像データセットにより決定される請求項１９乃至２６のいずれかに記載の方法。
請求項28
前記画像モダリティーが磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）モダリティーであり、前記４Ｄ画像データセットがＴ１強調された動的に造影が促進された（ＤＣＥ）ＭＲＩによって得られたＭＲＩ画像データセットであり、前記４Ｄ画像データセットが、前記少なくとも一つの器官に対して特異的な造影剤によって少なくとも部分的に造影促進されてなる請求項１９〜２７のいずれかに記載の方法。
請求項29
前記少なくとも一つの器官に対して特異的な前記造影剤が肝細胞に対して特異的な造影剤であり、前記４Ｄ画像データセットがＴ１強調された動的な肝臓に特異的に造影促進された（ＤＨＣＥ）磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって得られたＭＲＩ画像データセットである請求項２８記載の方法。
請求項30
前記方法が、肝臓と腎臓の機能の両方を同時に決定する工程を含んでなる請求項１９乃至２９のいずれかに記載の方法。
請求項31
前記４Ｄ画像データセットが、動的な肝臓腎臓に特異的に造影が促進された（ＤＨＲＣＥ）磁気共鳴イメージング（ＭＲI）によって得られたＭＲＩ画像データセットである請求項３０記載の方法。
請求項32
前記肝細胞に特異的な造影剤が、ガドリニウムエトキシベンジルジエチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）である請求項２９乃至３１のいずれかに記載の方法。
請求項33
特異値分解（ＴＳＶＤ）算出に基づいて入力相対血液流（ｉｒＢＦ）を決定する工程を含んでなる請求項２３記載の方法。
請求項34
前記処理工程が、たたみ込みから元の関数を得る分析（ＤＡ）を実行する分析工程を含み、前記分析工程が、前記４Ｄに基づく特異値分解（ＳＶＤ）を用いる逆行列を含む請求項１９乃至３３のいずれかに記載の方法。
請求項35
前記単位体積が前記４Ｄデータの体積要素である請求項１９〜３４のいずれかに記載の方法。
請求項36
請求項１９乃至３５のいずれかに記載の前記方法の結果を備えたグラフィカルユーザ・インタフェースであって、前記機能の解釈を促進する少なくとも一つのパラメータマップの形態で、ＨＥＦ又はｉｒＢＦ若しくはＨＥＦ及びｉｒＢＦを備えてなるグラフィカルユーザ・インタフェース。
請求項37
前記少なくとも一つのＨＥＦ又はｉｒＢＦ若しくはＨＥＦ及びｉｒＢＦ、パラメータマップが少なくとも一つの対応する解剖学的な画像上に重ねられてなる請求項３６記載のグラフィカルユーザ・インタフェース。
請求項38
請求項１９乃至３５のいずれかに記載の方法を含む外科的処置のコンピュータをベースにした仮想的な計画の方法。
請求項39
前記仮想的に計画された外科的処置の前後に器官の機能の比を算出する工程を含む請求項３８記載の方法。
請求項40
請求項１９乃至３５記載の方法の実行を実現する請求項１７記載のコンピュータプログラムであって、コードセグメントが前記方法の工程に対応してなるコンピュータプログラム。
請求項41
請求項１８と４０のいずれかに記載のコンピュータプログラムを実行するために、請求項１乃至１７のいずれか記載のシステムに含まれてなる医療ワークステーション。
請求項42
肝臓の機能不全について、疾病の進行の監視、治療の効果又は逆効果の評価若しくは診断のために、部分又は部分の部分における肝機能、肝かん流及び胆汁分泌を診決定するための、請求項１乃至１７のいずれかに記載のシステム又は請求項１９乃至３５のいずれかに記載の方法の使用。